以下文章来源于干细胞者说（公众号）

1. 我有个客户被人拉去干细胞打足三里等各个穴位，说这样效果很好，我很想知道目前干细胞有没有这样的治疗方式？

2. 我想知道鼻腔滴入人源千细胞治疗各种疾病的方式做得多不多？

小仙云：

1.间充质干细胞给药方式有很多，但无论什么方式都得遵循干细胞的生物学特性，在保证安全性的同时更好的发挥干细胞的作用，因此临床研究和临床试验的设计都是为了保证进入临床的每一份细胞制品都能达到最佳效果。因此，科学安全的选择给药方式是非常重要的。

2.目前在所有干细胞临床研究和临床试验方案设计中还没有看到和中医穴位结合治疗的给药方式。

3.鼻腔滴入人源千细胞的给药方式只有一个临床研究方案（同济大学附属同济医院在2020年4月-2020年9月招募病人），主要针对帕金森疾病的，方式是在腔镜下经上鼻道将人神经干细胞（结合了塑形剂）滴入嗅粘膜区，目的是能够进入脑部发挥神经干细胞效果，目前治疗案例未公布，安全性及疗效不详。

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正如活细胞的效力需要体外评估一样，间充质干细胞的给药方式同样也会影响其进入体内后的行为（包括药代动力学和生物学特性）。

具体来讲，注射点部位、注射器、载体材料和缓冲液等因素都会影响细胞的给药效果。不同的注射部位可能导致细胞注射液回流的变化，注射器（针头的大小/形状）可能导致细胞注射液剪切速率和剪切应力的变化，而这些变化都会影响射细胞的活力。

干细胞目前常见的给药方式是循环系统给药（静脉注射，动脉注射），局部注射。局部给药比较复杂，包括鞘内注射（常见于神经系统病变），局部注射（关节腔内注射，椎间盘，心肌注射，肌内注射，气管注射）；结合生物材料或基质（烧伤烫伤，膝关节炎，子宫内膜损伤，椎间盘等等）。

在干细胞临床中，无论是局部给药，还是循环系统给药，都面临着各种临床挑战。

然而，局部给药并不适合所有的适应症，因为局部给药可能造成新的创伤或严重并发症。这时候，临床治疗会考虑选择循环系统给药。循环系统给药分为静脉给药和动脉给药。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强，因此临床治疗中较为常见。但比起局部给药，使用循环系统给药的间充质干细胞，由于靶点距离较远，归巢性往往不足，从而影响治疗效果。

采用循环系统给药方输注间充质干细胞，有两个主要挑战：立即经血液介导的炎症反应（IBMIR）及细胞留存时间不足。

至少在一定程度上, 大量细胞输注产生的微血栓、即时血液介导的炎症反应（instantblood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）等不良反应的出现与输注间充质干细胞的特性、数量以及病人的个体情况有关。间充质干细胞表面上的促凝剂（如组织因子<tissue factor, TF>）的浓度升高，是IBMIR发生的诱因，会影响细胞定植，存活时间和治疗功效。一个案例中，两名患有肾移植和慢性肾病的患者，经静脉内注射UC-MSCs触发了血栓形成，这个要值得注意。

另外，组织来源不同、供体来源不同和倍增次数不同的间充质干细胞产品，对组织因子（TF）的表达和IBMIR严重程度有很大影响。除引发凝血外，间充质干细胞与人血清接触后的IBMIR已被证明可以激活所有三种经典途径，替代途径和凝集素途径的补体。因此，采用循环系统给药，间充质干细胞治疗的临床安全性取决于IBMIR的最佳控制。

采用循环系统给药时，关键因素是保持足够长的时间，需要克服从输注点到病灶路上的“九九八十一难”，方能将间充质干细胞递送到受损组织。然而，众所周知的是，通过静脉输注的间充质干细胞大部分都会快速集中（24小时内）到肺毛细血管，而后被单核-巨噬细胞吞噬，造成间充质干细胞的体内循环及归巢时间严重不足，同样影响着临床疗效。

经循环系统给药的间充质干细胞常常无法到达目标组织，从而使其不足以将治疗细胞输送到患病部位。

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图1. 如何提高间充质干细胞给药方式的效率

微囊化是将间充质干细胞封装在直径30-50μm的微粒水凝胶内，既不干扰间充质干细胞的旁分泌作用，又可显著增加其在体内的留存时间。有趣的是，微凝胶内的细胞数量可能是控制间充质干细胞留存时间的重要因素。

微凝胶

研究表明，多细胞微凝胶的半衰期大于50小时，单细胞微凝胶半衰期约20小时，未经修饰的间充质干细胞半衰期则小于2小时。单细胞微凝胶的优势是能减少纤维化囊形成，增加表面积体积比，有利于间充质干细胞发挥旁分泌作用。而多细胞微凝胶的优势是胶原蛋白I水平更高，氧张力更低，更能延长间充质干细胞留存时间。

上调间充质干细胞配体，可强化间充质干细胞与炎症部位内皮细胞或趋化因子之间的相互作用，从而改善间充质干细胞归巢。例如在大鼠脑缺血模型中发现，用丙戊酸和锂可以诱导间充质干细胞的CXCR4和MMP-9上调，增加间充质干细胞归巢，改善功能恢复并缩小脑梗塞体积。

通过磁靶向技术可将经磁性标记的间充质干细胞引导到靶组织，大大提高间充质干细胞归巢的数量。氧化铁标记的间充质干细胞在大鼠模型中静脉输注后，显示出在视网膜归巢率增加了10倍，与非磁性间充质干细胞相比，注射后1周，磁性间充质干细胞更好地穿透了内部和外部视网膜。

磁靶向

整体而言，改善细胞留存时间和归巢能力的给药方式，目前大多处于临床前研究阶段，少部分进入临床试验阶段。这些策略可以解决间充质干细胞细胞留存时间和归巢到病灶部位的挑战，有助于改善各种疾病的临床结果。

小黑板：有时候并不是干细胞治疗无效，有可能是给药方式的选择出现了问题。

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